加速自免新药开发！睿智医药推出STAT6抑制剂评价方案
STAT6（信号转导与转录激活因子6）是JAK-STAT信号通路的关键成员。STAT6作为IL-4/IL-13信号通路的转录调控枢纽，通过形成磷酸化同源二聚体激活，入核启动基因转录，主导Th2细胞分化和IgE类别转换等关键免疫进程，在免疫稳态调控和自身免疫病理进程中发挥重要作用[1]。
STAT6信号通路
STAT6的激活主要依赖于IL-4和IL-13的刺激。当IL-4或者IL-13与其特异性受体结合后，可诱导受体发生构象变化并形成功能性二聚体。这一过程促使与受体胞内结构域偶联的Janus激酶（JAK）发生转磷酸化而激活。活化的JAK进而催化受体胞内段特定酪氨酸残基（如IL-4Rα的Y497和Y713）的磷酸化修饰。
磷酸化的酪氨酸残基作为分子开关，可被STAT6蛋白的SH2结构域特异性识别并结合。随后，JAK激酶进一步磷酸化STAT6分子C端结构域中高度保守的Y641位点Y641位点的磷酸化触发STAT6分子间通过SH2-pY641相互作用形成稳定的同源二聚体。
该二聚体通过核定位信号（NLS）介导的主动转运机制进入细胞核，其DNA结合域（DBD）可特异性识别靶基因启动子区的STAT6响应元件，进而募集转录辅激活因子启动下游基因的转录表达。
STAT6全球药物研发
当前STAT6靶向治疗领域已成为全球创新药企的研发焦点，其中最具突破性进展的当属Kymera Therapeutics开发的STAT6-PROTAC降解剂KT-621 [2]。KT-621具有皮摩尔级（pM）降解活性（PBMC中DC50=13 pM），对STAT6蛋白具有高度选择性（>1000倍于其他STAT家族成员）。KT-621在原代人类免疫细胞中实现IL-4/IL-13信号通路的完全抑制，活性优于已上市IL-4Rα单克隆抗体度普利尤单抗（Dupilumab）。在小鼠哮喘模型中，KT-621显著抑制Th2型炎症反应，其治疗效果与度普利尤单抗相当。 目前，KT-621启动针对成年特应性皮炎（AD）患者的Ib期临床试验。
除 PROTAC 降解剂外，Recludix 与 Sanofi 联合研发的 STAT6 小分子抑制剂 REX-8756通过靶向 STAT6 的 SH2 结构域发挥抑制活性，REX-8756在临床前研究中表现出优异的生物学活性[3]。该抑制剂在保持小分子药物可逆性优势的同时，实现了与单克隆抗体相当的靶点选择性，并在多种 Th2 型炎症性疾病模型中展现出广谱治疗潜力。
睿智医药助力STAT6药物研发
睿智医药体外药理药效部紧跟前沿药物研发动态，成功搭建体外STAT6抑制剂/降解剂评价方案，助力靶向STAT6的自免疾病药物研发。
1、STAT6抑制剂评价服务列表
备注：1）由于STAT6-PROTAC降解剂KT-621结构尚未披露，此处利用工具分子AK-1690[4]进行相应的STAT6-PROTAC降解剂研究; 2）除此处罗列的体外药理药效实验产品外，睿智医药化学事业部和蛋白质科学团队还可为客户提供化合物设计、合成，以及蛋白质表达、纯化等全方位的实验服务。
2、实验数据展示
2.1 体外生化实验
1) PROTAC-1: CRBN-(AK-1690)二元结合实验
图2. CRBN与AK-1690的二元结合实验
2)PROTAC-2: CRBN-(AK-1690)-STAT6 三元结合实验
图3. 利用TR-FRET技术检测CRBN、 AK-1690与STAT6三元复合物的形成能力
3)PROTAC-3: AK-1690诱导的STAT6 Ubiquitination验证实验
图4. 利用TR-FRET和WB技术检测AK-1690诱导的STAT6泛素化能力
4)STAT6与IL-4Rα互作抑制剂筛选方案
图5.磷酸肽抑制剂STAT4-IN-1抑制STAT6和IL-4Rα的结合磷酸肽抑制剂靶向SH2结构域
2.2 细胞实验数据展示
1) 胞内phospho-STAT6检测
图6.IL-4或IL-13诱导的胞内磷酸化STAT6检测
IL-4Rα单抗Dupilumab抑制磷酸化STAT6水平的检测实验
2) IL-4/IL-13刺激的STAT6 报告基因细胞实验
图7. IL-4R/IL-13R报告基因实验IL-4Rα单抗Dupilumab抑制IL-4或IL-13诱导的报告基因表达检
2.3 原代细胞实验数据展示
1) 人PBMC和鼠全血中phospho-STAT6检测
图8. IL-4诱导的人PBMC和鼠全血中磷酸化STAT6检测
2)IL-4或IL-13诱导人PBMC细胞因子CCL17释放
图9. IL-4Rα单抗Dupilumab抑制IL-4或IL-13诱导的CCL17因子释放
2.3 动物模型
3、其他相关检测
除了STAT6外，睿智医药体外药理药效部还可为您提供更多自免靶点相关的评价实验，如下表所示。
参考文献：
1.Hu X, Li J, Fu M, Zhao X, Wang W. The JAK/STAT signaling pathway: from bench to clinic. Signal Transduct Target Ther. 2021 Nov 26;6(1):402.
2.Kymera Therapeutics, Inc. News and Events. June 2, 2025. KT-621 / STAT6 degrader phase 1 healthy volunteer results.
3.Recludix Pharma, Inc. News and Events. June 2, 2025. Recludix Pharma Announces Development Candidate Nomination of First-in-Class Oral STAT6 Inhibitor for Inflammatory Diseases and Achievement of Significant Milestone Under Collaboration with Sanofi
4.Kaneshige A, Yang Y, Bai L, Wang M, Xu R, Mallik L, Chinnaswamy K, Metwally H, Wang Y, McEachern D, Tošović J, Yang CY, Kirchhoff PD, Meagher JL, Stuckey JA, Wang S. Discovery of AK-1690: A Potent and Highly Selective STAT6 PROTAC Degrader. J Med Chem. 2025 Mar 13;68(5):5125-5151.