世界糖尿病日：睿智医药Ⅱ型糖尿病动物模型，为攻克糖尿病贡献力量

肥胖是指机体脂肪总含量过多和/或局部含量增多及分布异常，是由遗传和环境等多种因素共同作用而导致的慢性代谢性疾病。作为百病之源，肥胖不仅会增加糖尿病、血脂异常、心血管疾病、卒中和肿瘤等多种慢性病的风险，还可能引发社会和心理问题， 加重个人医疗负担及公共卫生系统的压力^[1]。

过去几十年以来，因肥胖而导致的糖尿病患者迅速增加，在全球范围内，11名成年人中就有1人患有糖尿病，其中90%患有Ⅱ型糖尿病（T2DM），糖尿病已经成为第九大死因。Ⅱ型糖尿病以高血糖、胰岛素抵抗和相对胰岛素缺乏为特征，是遗传、环境和行为风险因素相互作用的结果^[2]。其早期症状轻微，许多人直到出现并发症或在常规体检中才被发现。随病情发展，高血糖症状将更明显，伴随症状包括乏力、易疲劳、易感冒、精神萎靡、记忆力下降等，因此高危人群应加强血糖监测。

对于具有糖尿病家族史，肥胖，以及年龄超过45岁等高危因素的人群，建议定期进行血糖监测。一旦确诊为Ⅱ型糖尿病，肥胖的持续存在往往会干扰治疗效果，并加剧高血压、血脂异常、动脉粥样硬化等合并症。鉴于这些错综复杂的联系，大多数可用于肥胖和Ⅱ型糖尿病的治疗相互影响^[3]。近年来，随着肥胖人群增加，体重管理意识增强，新型减肥药（例如GLP-1受体激动剂）上市等因素驱动，全球针对肥胖和Ⅱ型糖尿病的新药研发日趋激烈，为中国乃至全球患者提供了更多的治疗选择。

近年来Ⅱ型糖尿病的治疗已经发生了革命性的变化，目标远不止是“降糖”，而是全面管理健康，延缓并发症，甚至与疾病和平共处，享受高质量的生活。Ⅱ型糖尿病的治疗是一个个性化的综合策略，核心是 “五驾马车”：饮食控制、合理运动、血糖监测、健康教育和药物治疗。通常情况下，二甲双胍是首选的一线药物。目前新型药物不仅降糖效果好，还带来了许多“意外之喜”：比如SGLT2抑制剂（列净类药物），它的工作原理是像“糖分搬运工”，通过肾脏将多余的糖分直接从尿液排出体外。除了高效降糖，它们被证实具有心脏保护和肾脏保护作用，并能减轻体重和降低血压。还有GLP-1受体激动剂（肽类药物），降糖效果强大，同时能带来显著的体重下降效果，并且同样被证明具有明确的心血管保护益处。

司美格鲁肽是一种由诺和诺德公司（Novo Nordisk）于2012年开发的GLP-1受体激动剂，既可用于Ⅱ型糖尿病的血糖控制，也被批准用于长期体重管理。该药物与人体内源性胰高血糖素样肽-1（GLP-1）具有94%的序列同源性，能够模拟其生理功能。GLP-1是进餐后由肠道释放的一种激素，可促进胰腺分泌胰岛素、延缓胃排空，并通过作用于下丘脑增强饱腹感。因此，司美格鲁肽通过激活GLP-1受体，兼具降糖与抑制食欲、延缓消化的双重作用^[4]。

达格列净是（一种SGLT2抑制剂）是一类新型糖尿病药物，通过抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，使尿糖排泄量增加从而降低血糖^[6]。并且这种作用不依赖于胰岛素水平，不会因胰岛素抵抗或β细胞功能减弱而受影响，这种独特的降糖作用机制，既可单药治疗，也可与其他口服、注射类药物联用达到协同增效的目的。

为此，睿智医药体内药理药效部门利用已经被广泛应用于Ⅱ型糖尿病领域研究的db/db小鼠模型和高脂饲料联合链脲唑菌素诱导的II型糖尿病小鼠模型^[5]，进行了内部方法验证和模型开发，可助力合作伙伴在肥胖和代谢疾病相关新药研发中的临床前药效学研究。

db/db小鼠（Leptin receptor-deficient mice）是从C57BL/KsJ中筛选出的自发性Ⅱ型糖尿病小鼠模型。纯合突变小鼠出生2周内可发生高胰岛素血症。小鼠出生后就开始贪吃，3~4周龄产生可以辨认的肥胖表型。4~8周龄时血糖升高，同时胰岛素分泌增加至正常值的数倍。随后出现典型的“三多一少”症状，8周后可发展为非常严重的高血糖症，一般在8~10月龄内死亡。

6~7周龄的雄性db/db小鼠和db/m小鼠（SPF级），适应性饲养约一周后，db/db小鼠根据体重和糖化血红蛋白水平随机分为模型对照组和苯甲酸阿格列汀（Alogliptin benzoate）治疗组，db/m小鼠作为阴性对照，给药8周后结束实验。

图1. db/db小鼠给药和数据监测流程示意图

图2. db/db小鼠食物摄入量和体重变化

图3. db/db小鼠饮水量和空腹12h后的血糖变化

图4. db/db小鼠实验终点糖化血红蛋白检测

图5. db/db小鼠OGTT检测数据

图6. db/db小鼠血浆胰岛素含量（给药后12h检测）

图7. db/db小鼠血脂指标检测

图8. db/db小鼠胰岛病理检测

在db/db肥胖小鼠模型中，经过苯甲酸阿格列汀治疗后：

饮食诱导的肥胖是Ⅱ型糖尿病发生的重要诱因之一。链脲佐菌素（STZ）作为一种结构类似于葡萄糖的硝基脲类化合物，可经由胰岛β细胞膜上的GLUT2转运体进入细胞内。进入细胞后，STZ通过DNA烷基化等作用机制诱导β细胞凋亡或功能损伤，从而降低胰岛素分泌。在高脂饲料（HFD）喂养的背景下，动物外周组织首先出现胰岛素敏感性下降，迫使胰岛代偿性分泌更多胰岛素以维持血糖稳态；随后施加STZ造成β细胞部分损伤，使其胰岛素分泌能力进一步下降，最终导致持续高血糖。该造模方法具有周期短、成功率较高、血糖水平稳定、模型持久等特点，能够较好地模拟人类Ⅱ型糖尿病的典型代谢特征。

6~8周龄的雄性C57BL/6小鼠（SPF级），适应性饲养约一周后，根据体重随机分为对照组（普通饮食）和高脂饮食组。HFD诱导4周后，高脂饮食组的小鼠注射STZ，HFD 联合STZ组小鼠7周后根据体重和空腹血糖随机分为HFD&STZ组（模型组）, HFD&STZ+司美格鲁肽治疗组和HFD&STZ+达格列净治疗组，分组给药约7.5周后结束实验。

图9. HFD&STZ诱导Ⅱ型糖尿病小鼠实验流程示意图

图10. HFD&STZ诱导Ⅱ型糖尿病小鼠分组前体重变化和空腹12h后的血糖变化

图11. HFD&STZ诱导Ⅱ型糖尿病小鼠分组后体重变化和空腹12h后的血糖变化

图12. HFD&STZ诱导Ⅱ型糖尿病小鼠终点OGTT

图13. HFD&STZ诱导Ⅱ型糖尿病小鼠终点血脂指标检测

图14. HFD&STZ诱导Ⅱ型糖尿病小鼠胰岛病理检测

在HFD&STZ诱导Ⅱ型糖尿病小鼠模型中，经过司美格鲁肽治疗后：

在HFD&STZ诱导Ⅱ型糖尿病小鼠模型中，经过达格列净治疗后：

Ⅱ型糖尿病的全球患病率正在不断上升，因此需要开发和验证可用于此疾病领域的临床前小鼠模型。睿智医药的db/db小鼠模型和高脂饮食联合链脲唑菌素诱导的Ⅱ型糖尿病小鼠模型，为合作伙伴评估针对Ⅱ型糖尿病和肥胖症的治疗提供了一个强大的平台。