睿智医药GPCRs体外药理药效检测平台又添新靶点 ——CTR、AMYR让生活更美好！

GPCRs（G Protein-Coupled Receptors, G蛋白偶联受体）是细胞膜表面最大且功能最为多样的受体超家族之一，广泛分布于真核生物中，并参与调控机体几乎所有的生理与病理过程。其典型的7跨膜α-螺旋结构使得GPCRs能够在细胞膜中稳定存在，使其通过胞外结构域识别配体，并依赖胞内结构域与异源三聚体G蛋白（Gαβγ）偶联，启动下游信号级联反应（如cAMP、IP3/DAG、MAPK等重要通路）。

GPCRs，作为当下药物研发的 “黄金靶点”，目前已有超30%的FDA批准药物作用其上，涵盖心血管疾病（β受体阻滞剂）、精神障碍（5-HT受体拮抗剂）和代谢性疾病（GLP-1受体激动剂）等多个领域 ^[1]。仅2024年，便有2款GPCRs类药物获批；而今年4月初，FDA又加速批准了诺华开发的Vanrafia®（atrasentan）。此外，近年来GPCRs在偏向性信号传导（biased signaling）、别构调节及受体寡聚化等机制方面的深入解析，势必将使GPCRs在新药研发中更受关注 ^[2，3]。

Calcitonin Receptor（CALCR or CTR，降钙素受体）作为B 类GPCRs，与多肽激素Calcitonin（降钙素）特异性结合后，通过Gs蛋白激活Adenylate Cyclase（AC, 腺苷酸环化酶），进而增加细胞内cAMP水平，最终抑制破骨细胞活性，减少骨质分解，降低血钙水平，并在肾脏中促进钙排泄。在钙磷代谢、骨骼重塑以及相关疾病治疗等方面十分重要^[4]。

而Amylin Receptor（AMYR，Amylin受体）作为由 CTR与RAMP（Receptor Activity-Modifying Protein, 受体活性修饰蛋白）亚基共同组成的一类异源二聚GPCRs，在与其内源性配体Amylin结合后，调控能量代谢（包括抑制餐后胰高血糖素分泌、延缓胃排空以及诱导饱腹感），从而在血糖稳态和食欲调节中发挥关键作用；在糖尿病辅助治疗中也有一定的价值。这对组合曾一度因 “肽瘦了”一词在降糖减重药物研发领域火速出圈 ^{[5, 6, 7, 8]}。

减肥药物，对于许多追求体态轻盈的健康人群而言，是换季焕新的魔法钥匙；对于被超重阴霾笼罩的肥胖症、糖尿病患者来说，则是重塑代谢平衡的科学福音。据不完全统计，全球范围内成年糖尿病患者早在2021年就已超过5亿，而肥胖人口数目更是早早突破6亿，并且这些数据仍在持续上升[5]。尽管目前以GLP-1类似物为代表的多种减肥新药相继获批、应用，但市场对于多元化的治疗药物的需求仍是十分急迫。而Amylin及其受体AMYR因其在治疗糖尿病和肥胖症方面的巨大潜能，或将成为下一个身价不菲的“降糖减重”新星。

已知，同样作为GPCRs 的CTR 本身只专一响应Calcitonin，调节机体的钙和磷的代谢。而作为CTR和RAMP的组装体——AMYR的工作机制更为复杂，其功能的激活不仅依赖于CTR与RAMP亚基的动态相互作用，还因所含RAMP亚基的不同（RAMP1、RAMP2、RAMP3），使其AMY1R、AMY2R和AMY3R三种亚型在配体选择性和信号转导特性上显得更加多样。因此，在药物研发过程中对CTR以及AMYR的深入研究势必十分有意义。

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