靶向蛋白降解（Targeted Protein Degradation，TPD）领域取得突破性进展二十余年后，我们正站在一个全新的技术拐点上。2023年第一篇RIPTAC文章发表；2025年3月，Halda Therapeutics宣布其RIPTAC候选药物HLD-0915完成首例患者给药，标志着调节诱导接近靶向嵌合体（Regulated Induced Proximity Targeting Chimeras, RIPTAC）技术正式进入临床验证阶段。2025年10月HLD-0915分子的临床1/2期实验结果公布，HLD-0915不仅显示出了良好的安全性，且在AR突变、剪接变异或扩增，及基因组异质性情况下均显示出积极的治疗效果。

从PROTAC到RIPTAC的范式转移将成为超越蛋白降解的下一代精准治疗方法。PROTAC技术通过招募E3泛素连接酶降解靶蛋白，已成为"不可成药"靶点的重要解决方案。RIPTAC虽然采用与PROTAC相似的双功能分子设计，但作用机制截然不同。RIPTAC分子的一端与肿瘤特异性的蛋白（Targeting Protein）结合，实现靶向性；另一端与肿瘤增殖必需的蛋白（Essential Protein）结合，形成 “TP-RIPTAC-EP” 三元复合物， “锁定” EP的功能, 实现 “Hold and Kill” 的效果。RIPTAC分子具有类似ADC的选择性，在利用肿瘤标志物实现精准递送的同时， “锁定” 肿瘤增殖必需的蛋白，杀死肿瘤细胞。

随着Halda Therapeutics被Johnson & Johnson以30.5亿美元收购，基于RIPTAC范式的药物研发将迎来一波热潮，多家公司已经布局基于RIPTAC技术的管线。睿智医药在TPD领域有深厚的积累，已经具备完善的分析二元复合物和三元复合物形成的检测方法，并已经为多家国内外的生物技术公司提供测试服务。我司体外药理药效团队紧追前沿热点，已经开发出RIPTAC二元、三元复合物的评价方法，并在专利分子II-5上验证成功，如下图1所示：

图1. RIPTAC化合物 II-5 诱导AR-(II-5)-BRD4三元复合物的形成

该方法是基于人源AR和BRD4蛋白的HTRF实验，在非细胞体系中评价化合物促进形成三元复合物的活性，排除了化合物在细胞膜通透性等理化性质方面的干扰，为构效关系研究及化合物的优化提供更直接的数据支持。

RIPTAC分子分别与AR和BRD4分子形成二元复合物的活性是评价RIPTAC化合物的关键指标。睿智医药已开发了基于荧光偏振原理（Fluorescence Polarization, FP）的AR二元复合物实验和基于均相时间分辨荧光检测（Homogeneous Time-Resolved Fluorescence, HTRF）原理的BRD4二元复合物实验，如下图2所示：

图2. 评价二元复合物活性的实验

二元复合物形成的实验隶属于睿智医药靶向蛋白质降解平台，该平台已经为多家国内外生物技术公司提供化合物活性测试服务。点击了解更多关于靶向蛋白质降解平台（适用于PROTAC的临床前药效评估模型、E3连接酶复合物）。

RIPTAC分子与AR和BRD4形成三元复合物，导致BRD4转录调控功能被抑制，最终阻断依赖于AR的下游信号通路传导，杀伤肿瘤细胞。睿智医药已开发了AR报告基因细胞系实验，能够评价化合物阻断AR下游信号通路的活性，如下图3所示。多家国内外生物技术公司委托睿智医药利用该实验评价化合物在细胞水平的活性，并获得客户好评。

图3. AR信号通路报告基因细胞系实验

睿智医药拥有完善的细胞功能实验平台和体内药理药效平台以评价RIPTAC分子在细胞和动物水平的活性。细胞功能实验平台拥有840多株可溯源的细胞系，可以评价分子的肿瘤细胞杀伤谱，及细胞内分子机制分析。体内药理药效平台拥有4000平方米AAALAC & OLAW双重认证的动物实验设施，380多个 CDX移植瘤模型 ，500多个PDX移植模型，60多个 Syngeneic模型和人源化动物模型，评价RIPTAC分子的体内药效。

睿智医药拥有全链条赋能的一站式CRO/CDMO服务平台，提供全链条新药研发解决方案，加速新药研发进程。睿智医药将始终秉持“让生命更早遇见希望”的企业文化，成为助力药物研发的忠实合作伙伴。